来自 科技中心 2019-10-05 07:38 的文章
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科学家培育出一父两母人类胚胎,一父两母

试管婴儿是指运用体外受精-胚胎移植技术,采用人工方法让卵细胞和精子在体外受精,并将早期胚胎发育移植到母体子宫内发育而诞生的婴儿。

核心提示: 据国外媒体报道,英国科学家成功培育出数十个有一父两母的人类胚胎,这不仅有助于根除某些遗传疾病,我们或许还将迎来“设计婴儿”的新时代。

如果科学家们发现了一种预防疾病或克服不育的新方法,他们通常会受到称赞。但涉及到基因工程,就会引起许多争议。生殖医学中的基因工程尤其可怕,因为这关乎到改变后代的基因。任何新技术都会引发争议,即便是在比较开放的美国。故事是这样的,医生们利用一种相对较新的技术,帮助一对夫妇避免遗传基因突变,如果不干涉,他们的孩子就会患上遗传性线粒体疾病。如果你把中学时的线粒体知识都交还给了老师,不要紧,下面会简单复习一下。

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据国外媒体报道,英国科学家成功培育出数十个有一父两母的人类胚胎,这不仅有助于根除某些遗传疾病,我们或许还将迎来“设计婴儿”的新时代。“设计婴儿”时代到来? 从生物学意义上说,这些新胚胎拥有一个生父、两个生母,并且,经过基因技术的处理,新生婴儿不会患上难以治愈的肌肉、大脑、心脏和消化系统等诸多方面的疾病,据悉,其中一些疾病会令婴儿在出生数小时后不幸夭折。英国纽卡斯尔大学研究人员表示,这项技术有望在三年内让那些因遗传疾病而担心生下有缺陷宝宝的女性喜获健康婴儿。 然而,批评者却表示,这项技术突破是朝克隆人和玷污人类生命纯洁的道路上迈出的一步。纽卡斯尔大学的研究主要围绕线粒体展开。线粒体被誉为细胞内的“发电厂”,能将食物转化成大脑和人体需要的能量。每个线粒体都有其DNA,只通过母系一脉传递。在英国,每6500个婴儿当中,就有一个线粒体DNA存在严重缺陷。 这种缺陷产生大约50种遗传疾病,如某种类型的糖尿病、失明以及心脏病,其中一些疾病会令婴儿过早夭折。由于这些遗传疾病目前尚属不治之症,携带有缺陷线粒体的女性常常不得不在是否生育的问题上做出艰难抉择。纽卡斯尔大学科学家找到了用健康遗传物质替换有缺陷DNA的方法,培育出不会患线粒体疾病的胚胎。有望根除线粒体疾病 这种“移植”方法涉及通过试管受精技术令健康女性捐献的卵子受精。当培育而成的胚胎长到几个小时,研究人员从精子和卵子中移除细胞核DNA或基因,同时留下健康的线粒体。接着,使未来母亲的卵子与配偶的精子及移除的细胞核DNA结合,注入捐赠者的卵子中。通过这种方法培育的卵子的遗传物质绝大部分来自于亲生父母,而线粒体也是健康的。权威学术期刊《自然》杂志将对此做详细的描述。 如果这项技术取得成功,患有线粒体疾病的家庭的后代今后应该不会再遭受这种遗传疾病的困扰。纽卡斯尔不育不孕中心主任艾莉森-默多克教授表示:“要是说我们将根除线粒体疾病还为时尚早的话,我认为我们可以根除某一家庭的线粒体疾病还是切实可行的。”默多克接治的患者捐献了卵子,供这项研究使用。 纽卡斯尔大学实验室迄今培育出80个胚胎,每一个事实上都有一父两母,这种情况下受孕的婴儿会继承三个来源的DNA——生母、卵子捐献者和生父。另外还涉及第四方——即其精子被用于使捐献者卵子受精的男子,但此人的DNA没有遗传给婴儿。其中一些胚胎的存活期为六天,然后被销毁,以免触犯英国生育法,这方面的法律还禁止这种胚胎被移植到女性体内。引发广泛争议 不过,去年生效的英国新生育法为这种做法的合法化提供了方便。领导实施最新研究的纽卡斯尔大学教授道格-特恩布尔表示,如果相关法律确实能得到修改,第一批“设计婴儿”最早有望在三年内诞生。他说:“这是令人非常兴奋的突破,极有可能让那些有线粒体疾病风险的家庭免遭这种疾病的困扰。” 不过,英国公益组织“生殖伦理学评论”的约瑟芬-昆塔瓦莱却认为,新技术是向克隆人方向迈出的一步。她说:“我们对生命起源知之甚少,令人感到非常奇怪的是,我们竟然愿意去触碰最明显的障碍之一,即利用精子和卵子培育胚胎。我们必须寻找治疗这些疾病的更好途径。”线粒体疾病受害者支持 莎伦-贝纳蒂是线粒体疾病的受害者,她有六个孩子在出生数小时后死于这种疾病,目睹自己的亲生骨肉先后夭折,她悲痛不已。贝纳蒂还有三次流产的惨痛疾病,而唯一活下来的孩子——现年20岁的爱德华——也身有残疾,只能在轮椅上艰难度日,需要每天二十四小时看护。 贝纳蒂是桑德兰人,从母亲身上遗传了线粒体疾病。她的母亲曾因童年期脑脊髓病变,所生的孩子有三个夭折。童年期脑脊髓病变是一种极为罕见的神经代谢异常的遗传疾病,造成吞咽和呼吸困难。爱德华四岁半时被确诊患有线粒体疾病,医生当时认为他活不到六岁。 患有这种疾病的孩子很少有人安然度过童年。贝纳蒂今年44岁,与丈夫尼尔-史密斯生活了12年,每天的时间都用来照顾爱德华。她说:“第五个孩子夭折以后,我才被确诊为线粒体疾病,没人知道为什么会发生这种事情,他们没有答案。当时,我还能再次怀孕,但只能默默祈祷这次厄运不再降临。” “有一天,母亲告诉我,这种事情也曾发生在她的身上。我们家族之前的一代人总共有11个孩子夭折。发生这种事情不啻于天塌下来,但幸运的是,我还有爱德华。如果科学家和医生将来能够避免这种悲剧重演,虽然对我来说是太迟了,但对广大线粒体疾病患者而言无疑是福音。”

线粒体替代疗法(mitochondrial replacement therapy),简称MRT,因创造出“三亲婴儿”而成为头条新闻。该疗法涉及到替换胚胎中的线粒体基因,因为要修改的胚胎具有遗传线粒体疾病的风险,因此要换成捐献者,即第三父母的健康的线粒体DNA。

这个过程通常只需男女两人即可完成,然而由希腊和西班牙医生组成的团队采用了比较有争议的三人体外受精技术,即利用三个人的遗传物质帮婴儿诞生。

对人体内几乎每个细胞来说,线粒体都必不可少,因此,线粒体DNA突变引起的疾病会使人极度虚弱,症状包括癫痫发作、发育迟缓、失明和器官衰竭。

在此过程中,医生使用了不育女性病人的DNA、父亲的精子以及捐献女子的卵子,以帮助那些受母亲遗传致命线粒体疾病影响的家庭。

“线粒体替代疗法的目标非常简单,就是为了防止孩子一出生就得坐轮椅或伴随缺氧的状况,这些孩子注定要经历缓慢而痛苦的死亡过程,而孩子的父母必定会痛不欲生,”英国布朗大学专门从事生殖生物学研究的伊莱·阿达西教授说道。“是人都有同理心,这种感情不难理解。”

这种技术被用来帮助希腊的一名32岁女性病人,她经历了四次失败的体外受精。4月9日,这位女士生下2.9公斤重的男婴,母子皆平安。

但是一谈到线粒体替代疗法,就会产生相当大的分歧。这只是另一种形式的体外受精?还是一种早期的基因编辑形式?如果是后者,那么这种编辑方式会不会很快就引起人体优化的风险尝试?

雅典生命研究所所长帕纳戈蒂斯·帕萨萨斯(Panagiotis Psathas)博士在声明中说:“我们非常自豪地宣布,辅助生殖领域出现了新的国际创新,我们现在能够让经历多次体外受精失败或患有罕见线粒体遗传疾病的女性生下健康的孩子。”

2015年,英国成为第一个,同时也是迄今为止唯一一个正式将线粒体替代疗法合法化的国家,该疗法也将严格遵守预防遗传性疾病的要求。今年二月,英国纽卡斯尔生育中心的医生对两位母亲进行了这种疗法。澳大利亚和新加坡目前正在考虑是否要效仿英国对这一疗法进行许可。

帕萨萨斯还在声明补充说,医生们正在“创造医学奇迹”,以帮助世界各地的不孕不育夫妇。他说:“那些渴望拥有自己遗传物质的不孕女性,依然有成为母亲的不可剥夺权利。”

在美国,由于一项拨款预算案中被暗中加入了一个附加条款,因此自2015年以来,该实验的程序研究就被禁止了。科学家们对这项禁令感到困惑,因为大多数科学家都认为该疗法值得研究。

希腊医生正在与西班牙Embryotools中心合作,该中心在声明中说,还有24名妇女参加了试验,8个胚胎已经准备好植入这些母亲体内。

然而,这并未能阻止到一名美国医生。这名医生名叫约翰·张,他在纽约开了一家生育诊所,约翰·张在墨西哥为一对夫妇实施了线粒体替代疗法。此外,乌克兰的一家诊所正在与约翰·张的诊所进行合作,他们将为能支付1.5万美元费用的美国人提供这项服务。

由英国医生开发的三人体外受精技术已经取得新的进展,允许第三人将为细胞提供能量的线粒体捐献给线粒体DNA内存在突变的母亲,这样她们就不会把突变传给自己的孩子。

线粒体替代疗法要操纵胚胎,会改变当事人后代的基因,因此招来了很多批评。到目前为止,在过去的两年里,利用线粒体替代疗法孕育出生的婴儿只是极少数,这也就意味着,这种疗法究竟会对这些孩子产生何种长远影响,我们还不得而知。

2018年2月,率先开发这项技术的英国团队获准为患有线粒体疾病的家庭创造该国首个“三人试管”婴儿。在最新的希腊例子中,这项技术允许母亲将其基因遗传给儿子,捐献者的基因只会发挥很小的作用。

但是由于线粒体替代疗法并没有远离其他的生育治疗,一些科学家认为,只需更多的研究和适当的监管,这种疗法就会变得司空见惯,或许在未来,对于想让孩子和自己的基因产生联系一对女同性恋夫妇,这种疗法就像试管婴儿一样变得可行。

然而,有些专家说,这种技术引发了伦理担忧,应该禁止在不涉及疾病的情况下使用。

通过基因疗法和基因编辑技术,我们改变人类后代DNA的可能性越来越大,线粒体替代疗法的案例表明,我们需要直面这些棘手的伦理问题展开对话。

牛津大学教授蒂姆·蔡尔德(Tim Child)说,他担心的是,在最近的案例中,没有必要将不孕患者的遗传物质从其卵子中移除并转移到捐献者的卵子中。

那么问题来了。线粒体替代疗法的工作原理是什么?我们应该感到担心吗?为什么这种疗法在美国被禁?回答上述问题前,我们需要先了解下面的内容。

蔡尔德说:“与患有遗传性线粒体疾病的女性不同,希腊这名女子没有需要接受纺锤体移植治疗的遗传性疾病,而且这种技术的风险尚不完全清楚。”

线粒体DNA的解释

你可能还记得,线粒体被称为细胞的“发电站”。这是因为我们所有的细胞中都有线粒体,而其主要功能就是制造生产为人体内大部分过程供能的高能分子。但线粒体的特别有趣之处在于,它们有自己的DNA。

大约99.9%的人体DNA都存在于细胞核中充当染色体,而剩下的0.1%则位于线粒体当中。

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图注:线粒体自身也具有DNA。(图/美国国家人类基因组研究所/维基共享资源)

当卵子被精子受精时,就会产生一个拥有DNA的细胞核,其中一半遗传信息来自母亲,另一半来自父亲。但是精子的线粒体并没有进入卵子,所以婴儿细胞只能得到母亲的线粒体DNA。换句话说,线粒体DNA只会由母亲传给孩子,这种模式被称为“母体遗传”。

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图注:线粒体DNA只会由母亲遗传,而细胞核的DNA父母都会遗传。

线粒体DNA的遗传并不像细胞核DNA那样得到了充分的研究,但我们确定的是,如果母亲线粒体DNA中存在某些突变,那么下一代患上严重疾病的风险就会增加。

三人产生一胚胎

那么,线粒体替代疗法是如果运作的呢?需要说明的是,这一疗法并不算是基因编辑,因为医生替代的是细胞核之外的DNA。更明确地说,这属于基因操作的范畴。

人体的一个细胞中的细胞核含有大约3万个基因,而我们的线粒体只有37个基因。线粒体中的这些基因只对涉及制造腺苷三磷酸的蛋白质指定遗传密码,而腺苷三磷酸这种分子则会为人体中大部分细胞过程提供能量。

像人体内其他DNA一样,我们的线粒体DNA也会发生变异,导致产生错误的蛋白质。这些有缺陷的蛋白质会引起像Leigh综合征和肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征的神经系统疾病,前者是由脑组织受损引起的,而后者是由肌肉和神经细胞异常造成的。

上面提到的疾病非常罕见。据估计,每5000人中就有1人患有线粒体疾病,这是由细胞核和线粒体DNA突变导致的,而细胞核DNA突变的影响更大。根据2012年的数据,纽卡斯尔大学的研究人员估计,由于线粒体DNA突变,美国每年约有778名新生儿存在患上遗传疾病的风险。

如果有哪位母亲不想将自己的线粒体DNA传递给后代,那么线粒体替代疗法就是一个可行的解决方案,医生只需使用其他女性捐献者的线粒体即可。因此,尽管说法听起来比较唬人,比如“三亲婴儿”什么的,但最终的结果就是,胚胎只含有捐献者的一丁点DNA。由线粒体替代疗法出生的下一代其99.9%的DNA都来自于他们的精卵父母。

转移线粒体由好几种方法,但最常见的就是两种,分别是原核转移与纺锤体转移。这里的介绍稍微复杂些。

在原核转移中,母亲的卵子和捐献者的卵子都会通过试管受精。将供卵,也就是捐献者的卵子中的受精的细胞核破坏掉,然后再把母亲卵子中的原核装回去,因为后者兼有父母的DNA。

在纺锤体转移当中,来自母亲的核DNA被移植到捐献者的卵子内以替代捐献者的DNA。然后,医生再利用卵胞浆内单精子注射技术将父亲的精子注入到新卵细胞内。卵胞浆内单精子注射技术和体外受精有些类似,但也有区别,前者是将精子直接注射带一个卵细胞中,而后者是让精子在培养皿中自己进入卵细胞。

原核转移相对简单便宜,因为相比纺锤体,原核更大、更易于成像与操控。但这也引发了一些道德问题和宗教界的质疑,因为这个过程会涉及到破坏已受精的细胞核,有些人会认为这和堕胎有些类似。

纽卡斯尔生殖中心的科学家使用原核转移法,而约翰·张的诊所使用的是纺锤体转移法。

英国医院对线粒体替代疗法一直保持沉默,医院新闻处也向媒体表示他们现在还不能接受采访。但英国卫报报道称,英国医院已对两名女性做了这种手术。

为什么美国禁止线粒体替代疗法

如今,在美国进行线粒体替代疗法是违法的,而英国却在这一疗法上走在了最前列。但线粒体替代疗法背后的大部分研究,以及第一个使用这种技术出生的婴儿,都是美国科学家和医生的研究成果。

2009年,俄勒冈国家灵长类动物研究中心的研究人员成功地在恒河猴身上进行了线粒体替代疗法。正是这类研究以及后续研究得出了结论,即线粒体替代疗法有潜力应用在人类身上。

考虑到这些数据与研究,美国食品与药物管理局的细胞、组织和基因疗法咨询委员会在2014年举行了一次会议,会议最终得出结论,在使其合法化之前,还需进行更多的研究。

然后在2015年,美国食品与药物管理局要求美国国家科学院的一个委员会评述这一程序,该委员会随后发表了一份报告。报告称,在监督下,线粒体替代疗法可以合法化。

当美国国会通过2016年综合拨款法案时,进展陷入停滞。此外,法案中一则附加条款称禁止生殖细胞系修改。这一条款也就意味着,对卵子、精子和早期胚胎的所有基因工程将被禁止,而会遗传给不止一代的基因修改自然也不被允许。

随着人们对基因编辑技术的日益关注,或许有一天,科技就能制造出“人工培育的良种婴儿”,考虑到这一点,该附加条款可能会成为法律正文。

但此处也有很大的不同。相比于像CRISPR这样的基因编辑技术,线粒体替代疗法对胚胎基因的控制要少得多,因为线粒体只拥有人体0.1%的DNA。然而,由于线粒体替代疗法涉及到改变卵子中的DNA,因此,按照上面的附加条款来看,这也是非法的。目前还不清楚是哪些国会议员提出了这项附加条款,但该条款每次都有更新,而且在2018年的法案中依然存在。

在2016年法案通过之前,约翰霍普金斯大学伯曼生物伦理研究所主管杰弗里·卡恩还是美国国家科学院专门评估线粒体替代疗法委员会的主席。卡恩负责为线粒体替代疗法的合法化进行辩护。“我们向食品与药物管理局提交了报告,结果就在同一星期,预算法案就通过了,”卡恩说道。“法律总顾问说我们提的建议违反了禁令。”

就目前而言,美国国内的女性如果有线粒体基因突变,那么她们在国内也没法儿进行这类手术。为了避开这些限制,约翰·张把一对夫妇带到了墨西哥西部城市瓜达拉哈拉并在2016年为他们实施了线粒体替代疗法。随后,约翰·张收到了美国食品与药物管理局的一封来信,信中通知他违反了法律。

因此,尽管线粒体替代疗法在英国变得很受欢迎,但在美国的应用却依然悬而未决。

“线粒体替代疗法在技术上被解释为生殖细胞系修改,因此该疗法也就被纳入了上面的附加条款,”英国布朗大学的阿达西说道。“条款将这种疗法与基因编辑牵连到一起,我认为这种联系令人感到遗憾。”

“这实际上是美国人的想法,”阿达西继续道。“更加令人遗憾的是这种想法在其他地方也产生了影响。”

重大的伦理问题

生殖细胞系修改,或者说是改变卵子、精子或早期胚胎中的DNA,都具有争议,因为从理论上讲,这些行为会涉及到修改人类的后代。特别是在法规很少,或者根本不存在法规的地方,比如说在乌克兰,如果科学家被允许改变生殖细胞系,那么情况就会变得很危险。

CRISPR是一种强大的基因编辑方法,在2017年曾被用于修改胚胎。作为回应,科学家们在《细胞》上发表了一份声明,本质上讲,虽然不应该禁止基因改造的研究,但应该有适当的监督。这些讨论很重要,因为我们应该意识到科学的力量。

“很明显,有伦理方面的考虑,”阿达西说道。“人们可能总是会联想到二战中所谓的优生学。”二战中所谓的优生学很不光彩,具有明显的反人类属性。

优生学这种观点认为,人类可以用选择性地培育来创造一个完美的物种。二战中,纳粹运动提出的“雅利安人”计划可谓声名狼藉,他们打着这个旗号来消灭那些他们不喜欢的人。在美国,优生学也有一段相当黑暗的历史。

但是线粒体替代疗法算是优生学上的一个飞跃,因为线粒体只有37个基因,这些基因主要通向与新陈代谢有关的蛋白质。

“一个人必须对所有的可能性都持开放态度,但这对很多人来说很难,”阿达西说道。“并不是说你就不应该去考虑负面影响,而是说我们应该对比一下正面与负面影响。”

大多数科学家都认为,基因改造有意义,因为可以防止某些遗传性疾病传给下一代。正如卡恩所说,他们不相信生殖细胞系“天生不可侵犯”。

“如果可以解决安全性、不确定性和精确性问题,那么生殖细胞系修改就可以被接受,甚至可以受到推崇,”阿达西继续道。“特别是针对非常容易遗传的Huntington病。”

2014年,美国遗传学与社会中心执行主任马尔西·达诺夫斯基在纽约时报上写了一篇专栏文章,该文章解释了为什么线粒体替代疗法不应该合法化。达诺夫斯基指出,不仅仅是出于科学方面的考虑,更令人担心的还有伦理问题。体外受精或者收养都是更安全的替代选择,为什么女性还要采用这种试验性的疗法?

“某事做起来很简单,但并不意味着我们就应该去做这件事,”达诺夫斯基写道。

美国禁止了这种疗法,而英国立法者在解决线粒体替代疗法背后的伦理问题上采取了不同的方式。英国卫生署旗下专门管理生育治疗和研究的人类受精和胚胎学管理局成立了一个委员会来回顾并评述支持线粒体替代疗法合法化的科学证据。英国人还在议会讨论中加入了公共舆论和辩论环节。2015年,人类受精和胚胎学管理局允许“在医疗中谨慎使用捐献的线粒体”。

在英国,病人想要采用线粒体替代疗法,必须获得人类受精和胚胎学管理局的许可。该疗法使用有着严格的指导方针,只有同时满足两个条件才能使用该疗法,一是卵细胞中存在“由线粒体DNA引起的线粒体异常”的风险,二是下一代“出生即患有或后期发展为严重线粒体疾病”的风险显着。

阿达西认为英国批准线粒体替代疗法的方法是如何裁定棘手伦理问题的黄金标准。

“英国一直以来都更加务实、更加世俗化,对众人倾向投入大量价值判断的东西不那么在意,”阿达西说道。“西方国家对人工流产应不应该合法化、胎儿权利应不应该受到保护等问题争论得很激烈,而英国是争论声最少的西方国家。”

达诺夫斯基和美国食品与药物管理局认为线粒体替代疗法和CRISPR编辑胚胎有相似性。但是支持线粒体替代疗法的科学家和英国人类受精和胚胎学管理局认为这更像是不会改变核DNA的体外受精。事实证明,定义上的差异是该疗法能否被接受的关键。

线粒体替代疗法在美国的未来

阿达西称线粒体DNA有点像美国早期的西部蛮荒地区,因为我们对其遗传研究还不够,对于线粒体DNA,我们还有很多不懂的地方。

比如说,我们还不确定为什么线粒体中DNA的比率比其他细胞中DNA比率少这么多。我们也不清楚线粒体疾病是如何由母亲传递给孩子的。就第二点而言,目前研究发现这一过程似乎是随机的。

更重要的是,因为线粒体疾病的遗传可能和替代疗法的效果有关,那么,捐赠的线粒体DNA与和核DNA不是同一来源,这对孩子来说又意味着什么?由于线粒体替代疗法只是在过去几年中才出现,所以我们还不知道这一疗法的长期效应。

但是为了深入这项研究,附加条款就需要做出改变,因为该条款目前管的太宽,甚至科学家向食品与药物管理局申请线粒体替代疗法的人类研究都被禁止。

“如果某项研究不会应用到人身上,那么科学家也就不会对这种研究投入太大的精力,”卡恩说道。“但我们有兴趣继续这项研究,现在我们需要的就是改变这项附加条款。”

今年早些时候,阿达西发表在《妇产科学》(Obstetrics and Gynecology)期刊上的一篇合着文章解释了自己的信念,即应该撤销对线粒体替代疗法的禁令。

大多数科学家并不是不想让线粒体替代疗法的研究受到监管,他们只是希望放宽监管,这样就能开展更多更深入的研究。这样一来,真正需要此疗法的人才会接受到更安全、更成熟的手术。

“想要实现科学突破,人类总得需要时间来克服些阻力,”阿达西说道。“这些阻力就包括对修改自然法则、改变自然秩序的恐惧,这些担忧与恐惧仿佛植根于人的大脑。想要说服众人,通常来说大约需要一代人的时间。”

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